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170 Weder pathophysiologisch noch epidemiologisch laBt sich Passivrauchen als kausaler koronarer Risikofaktor belegen J. Thiery Institut fur Klinische Chemie, Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen ~!: =r o°' f N (b N Dr. med. Joachim Thiery ar- beitet am Institut fur Kjihi- sche Chemie des Klinikums Grol3hadern der Ludwi~- Maximilians-Universitat in Munchen. Vor seiner Mun- chener Zeit war er gemein- sam mit Prof. Seidel an der Gottinger Universitatsklinik an epidemiologischen Pro- jekten in Deutschland und China sowie an der Entwick- lung und ersten klinischen Anwendung eines extrakor- poralen Verfahrens zur LDL-Elimination aus dem Plasma ko- ronarkranker Patienten beteiligt. Frage: Insgesamt sind in der Vergangenheit mehrere 100 Fak- toren verddchtigt oder beschuldigt worden, an der Pathogene- se kardiovaskuldrer Erkrankungen kausal beteiligt oder mit- beteiligt zu sein. Einer von ihnen ist seit Beginn der 80er Jahre auch das Passivrauchen. Konnen Sie uns bitte zunachst einen Uberblick iiber die pathobiochemischen Zusammenhange in der Atherogenese geben? Thiezy: Die koronare Herzerkrankung stellt unverdndert die Haupttodesursache in der westlichen Welt dar - in den mei- sten Landern seit dem Ende des Zweiten Weltkrieges mit stei- gender Tendenz. Als Hauptfaktor ist inzwischen zweifelsfrei die Erhohung der Blutfette, insbesondere die Erhohung des LDL-Cholesterins, identifiziert. Die Fettstoffwechselstorung kann durch zusdtzliche Faktoren wie Bluthochdruck, Zucker- krankheit und Nikotin in ihrer schadioenden Wirkung auf die GefaBwand erheblich verstarkt werden. Die zusdtzlichen Risi- kofaktoren wirken sich besonders bei nur mittelgradig erhoh- tem Cholesterin (d. h. bei einem LDL zwischen 120 und 190 mg/dl) risikoverstdrkend aus, wahrend eine schwere Fett- stoffwechselstorung durch weitere Faktoren in ihrer zur Athe- rosklerose fuhrenden Wirkung kaum weiter verschlechtert werden kann. Dies wird durch unsere eigene Gottinger Lang- zeitbeobachtung an 6.500 Industriearbeitern (G. R. I. P. S. _ Gottinger Risiko-Inzidenz- und Pravale nz-S tud ie) sowie durch vergleichbare epidemiologische Langzeitstudien uber- einstimmend belegt. Doch zu Ihrer konkreten Frage nach dem Pathomechanismus der Atherosklerose: Eine durch LDL hervorgerufene Storung des Gefal3wandendothels zieht eine Aktivierung zelluldrer Faktoren aus dem Blut und der Gef'aBwand nach sich; es Off. Gesundh.-Wes. 53 (1991) 170-172 Sonderheft 2 © GeorgThieme VerlagStuttgart•NewYork kommt zur Anhaftung von Monozyten, die sich unter Aufnah- me von Cholesterin rasch in Makrophagen umwandeln und in Pathomechanismus der Atherosklerose verlauft von erhohtem LDL-Cholesterin biszum Infark-t die GefaBwand eindringen. Gleichzeitig erfolgt eine Anlage- rung von Thrombozyten, die - ebenso wie die Monozyten - Wachstumsfaktoren freisetzen. Diese Vorgange fuhren zu ei- nem Einsprossen glatter Muskelzellen aus der mittleren Schicht der GefaBwand in die Intimregion. Monozytdre Ma- krophagen und glatte Muskelzellen sind nun in der Lage, gro- Be Mengen an cholesterinreichen Lipoproteinen (Fett-Ei- weiB-Verbindungen) zu speichern; die Zellen wachsen zu Schaumzellen heran und gehen zugrunde. In spateren Stadien kommt es in diesen Ldsionen zu Bindegewebsvermehrung, Verkalkungen sowie Einblutungen. Auf dem Boden eines sol- chen GefaBschadens kann es jetzt durch Faktoren des zirkulie- renden Blutes leicht zu Thrombusbildungen kommen, die bei einer kritischen Verengung des BlutgefaBes bzw. einem volli- gen VerschluB zur Sauerstoff-Unterversorgung bzw. zum In- farkt des hinter dem EngpaB bzw. hinter dem VerschluB lie- genden Organgewebesfuhren. Frage: Die von Ihnen beschriebenen zelluldren Vorgange sind ja weit mehr als eine Hypothese, sie sind elektronenmikrosko- pisch eindrucksvoll darstellbar und durch eine Vielzahl von experimentellen Studien in vivo und in vitro belegt. In welcher Weise konnte Passivrauchen in diesen komplexen humoralen und zellularen Reaktionsmechanismus eingreifen? Thiery: Um in diesem Zusammenhang eine Aussage uber die mogliche Rolle des Passivrauchens zu formulieren, sollte man zumindest ansatzweise eine Vorstellung uber den Angriffs- punkt oder mogliche Verstarkermechanismen in dieser Kau- salkette der Atherosklerose haben. Das ist jedoch bisher nicht der Fall, es sind bisher keine auf den Menschen iibertragba- ren, experimentell gewonnenen Erkenntnisse uber einen mog- lichen Zusammenhang zwischen Passivrauchen und korona- rer Herzerkrankung verfiigbar. Frage: Ein gut belegter rheologischer Faktor, der atheroskle- rotische Prozesse zu potenzieren scheint, ist das Fibrinogen, dessen Konzentration eng mit der Zahl gerauchter Zigaretten korreliert. Liegt hier ein moglicher Ansatzpunkt? Thiery: Das ist ein dosisabhangiger Zusammenhang, der sich nur fiir den Aktivraucher nachweisen laBt. Wird der Raucher 2t154.c35$54

~fi~c~tierpatlroplzvftologtsch noch epiderniolr>gisch Irj6tsich Pcrssivruuchen... Off. Gesundh.-Wes. 53 (1991) 171 Fihrinogenerhohung gilt dosisubadngig nurfiirRuucher zum Tcx-Raucher, verliert sich die Beziehung zwischen dem Faktor Rauchen und dem potenzierenden Faktor Fibrinogen- -rhohung sehr schnell. Frage: Bleibt also gegenwartig nur die Epidemiologie, um sich ;inem moglichen Zusammenhang zwischen Passivrauchen und koronarer Herzerkrankung zu nahern? TJziery: Wir sind auf sorgfaltig erhobene epidemiologische Untersuchungen zur Inzidenz der KHK bei Nichtrauchern im Sinne von Nierauchern und bei Passivrauchern angewiesen, wenn wir einem postulierten Zusammenhang zwischen Pas- sivrauchen und koronarer Herzkrankheit nachgehen wollen. Allerdings muB bezweifelt werden, ob epidemiologische Me- thoden fur diesen speziellen Fall empfindlich genug sind, urn einen Zusammenhang zwischen Passivrauchen und KHK, so- fern ein solcher iiberhaupt existieren sollte, eindeutig heraus- zuarbeiten und ihn gegenuber dem EinfluB dominierender Ri- Es muf3 bezweifelt werden, ob epidemiologische Methoden empfindlichgenugsind sikofaktoren wie der Hypercholesterinamie und der Hyperto- nie abzugrenzen. Wenn eine kausale Beziehung zwischen ei- nem Risikofaktor und einer Erkrankung als gesichert gelten soll, mussen vier Bedingungen erfullt sein: 1. muB diese Bezie- hung aus verschiedenen Bevolkerungsstudien ubereinstim- mend hervorgehen, 2. muB sowohl experimentell als auch epi- derniologisch eine Dosisabhdngigkeit vorliegen, 3. muB ein plausibler pathogenetischer Mechanismus erwiesen sein oder zumindest vermutet werden. Und schlieBlich muB die Bezie- hung 4. dadurch erhartet sein, daB man durch Intervention, d. h. durch Korrektur des Faktors, die Erkrankungsinzidenz verringern kann. Diese vier Bedingungen sind bislang aus- SchlieBlich fiir die Lipidhypothese zur Pathogenese der Athe- rosklerose erfiillt. Frage: Und wie stellen sich die vorliegenden epidemiologi- schen Studien zum Passivrauchen dar, wenn man sie an der Latte dieser Bedingungen mi6t? Thiery: Sie weisen ganz erhebliche Mangel sowohl in ihrer An- lage als auch in Ihrer Durchfiihrung auf, so daB ihre Ergebnis- se bestenfalls unter Vorbehalt zu bewerten sind. Die Studien enthalten keine oder kaum nachvollziehbare und schon gar nicht nachpriifbare Angaben zur tatsachlichen Passivrauchex- position. Bei den als Passivrauchern eingestuften Probanden wurde ein aktiver Tabakkonsum nicht sicher ausgeschlossen. Mir scheint es methodisch fast unmoglich, exakt zwischen Nichtrauchern und Passivrauchern zu differenzieren. Aber genau auf dieser Unterscheidung bauen alle epidemiologi- schen Studien zum Thema Passivrauchen auf. Hier steckt ein ganz groBes Problem, das diese Studien mit einem im Grunde nicht tolerierbaren MaB an Unsicherheit belastet. Das zweite groBe Problem dieser Untersuchungen besteht darin, daB die Definition der kardialen Endpunkte haufig sehr schwach und unexakt ist und daB in fast allen Studien der tatsachlich kausa- le Faktor, namlich das LDL-Cholesterin, bei der statistischen Auswertung vollig unberiicksichtigt geblieben ist. Frage: Das entzieht einer ernsthaften Diskussion ja schon fast den Boden. Lassen Sie uns dennoch versuchen, die wichtig- sten epiderniologischen Studien zum Thema Passivrauchen und KHK kritisch zu beleuchten. Am Anfang steht da ja wohl die Hirayama-Studie. Thiery: 1981 publizierte Hirayamu eine Auswertung von 406 Todesfallen in einem Zeitraum von 13-15 Jahren bei insge- Ein erhohtes KHK-Risiko fand sich erstaunlicherweise erst in einer Zweitauswertung samt mehr als 90.000 untersuchten Ehefrauen, deren Manner nach einer einmaligen Aussage der Frauen entweder Raucher oder Nichtraucher waren. Hinsichtlich der Inzidenz des KHK-Todes fand sich kein zwischen den beiden Gruppen un- terschiedliches Risiko. 3 Jahre spater beschrieb derselbe Au- tor in einer Zweitauswertung an der gleichen Gruppe und auf der Basis von nur 88 zusdtzlichen Todesfallen ein jetzt stati- stisch signifikant urn den Faktor 1,1 erhohtes Risiko bei Frau- en von Ex-Rauchern und von aktiven Rauchern mit einem Konsurri bis zu 16 Zigaretten pro Tag. Fur Frauen starkerer Raucher fand Hirayama in seiner Zweitauswertung ein 1,3fach erhohtes Risiko, jeweils im Vergleich zu nichtexpo- nierten Frauen. Die widerspruchliche und unplausible Veran- derung des Resultats in nur 3 Jahren und zahlreiche allgemei- ne Mdngel der Studie lassen die Aussage zurnindest fragwur- dig erscheinen. Frage: Tragen die ubrigen Studien mehr zur Aufhellung bei? Thiezy: Gilles beispielsweise fand unerklarte und rnoglicher- weise unerklarbare Unterschiede zwischen passivrauchenden Verzicht auf statistische Signifikanzberechnung Mannern und Frauen, die jedoch so marginal waren und auf so geringen absoluten Fallzahlen beruhten, daB auf eine stati- stische Signifikanzberechnung verzichtet wurde. In einer Be- obachtung uber 10 Jahre prufte die Arbeitsgruppe um Garland das Risiko fiir einen koronaren Herztod an 695 Frauen, die in Abhangigkeit vom Rauchverhalten des Ehemannes eingeteilt wurden. An dieser Untersuchung ist auffallend, daB Frauen von Ex-Rauchern ein hoheres koronares Risiko haben sollen als Frauen von Rauchern. Dies vertragt sich kaum mit belegten epidemiologischen Befunden, nach denen das koronare Risi- ko der Raucher relativ rasch auf das Niveau von Nie-Rau- chern zuruckgeht, wenn die Raucher zu Ex-Rauchern werden. Fur eine Bewertung der Garland-Studie fehlt eine pathophy- siologische Erklarung, so daB der Verdacht auf Fehlklassif•i- zierungen der Gruppen naheliegt. Frage: Wie ist es um die Studie von Lee bestellt und um den Teilaspekt, den Svendson aus den Daten der MRFIT-Studie erarbeitet hat? Thiery: In der retrospektiven Fall-Kontroll-Studie von Lee konnte kein Zusammenhang zwischen Passivrauchen und ko- ronaren bzw. zerebralen Gefal3erkrankungen nachgewiesen Zu geringe Fallzahlen und Confoundings werden. Allerdings wurde auch in dieser Studie das Rauchver- halten der Ehepartner nur indirekt erhoben und eine fragwiir-

132 Of. Gesundh.-4i/es. 53 (1991) dige Selbsteinschatzung des Passivrauchens zugrunde gelegt. Svendson fand in einem Beobachtungszeitraum von 6-8 Jah- ren bei Passivrauchexponierten ein 1,6fach hoheres Risiko fiir KHK-Neuerkrankungen und ein 2,2fach hoheres Risiko fiir KHK-Todesfalle. Das wirkt auf den ersten Blick eindrucks- voll, ist jedoch wegen zu geringer Fallzahlen ohne statistische Signifikanz. AuBerdem enthalt diese Studie eine Unzahl denk- barer Confounding-Faktoren, welche die Aussage uber die Rolle des Passivrauchens erheblich beeinflussen konnen. Frage: Nun haben sich ja in den letzten Jahren und Jahrzehn- ten die Rauchgewohnheiten recht deutlich geandert: Es rau- chen immer weniger Manner und immer mehr Frauen. Wenn Verdnderte Rauchgewohnheiten man diese in den Studien nicht erfaBten Veranderungen em- mal fur einen realistischen Anteil der Probanden unterstellt, wie wirkt sich das auf die Ergebnisse der Studien aus? Thiery: Das ist ein interessanter Aspekt, der meines Wissens bisher nicht untersucht worden ist und das Thema Fehlklassi- fikation betrifft. Wenn man einmai unterstellt, daB in einem 10jahrigen Untersuchungszeitraum 10% der Manner von Rauchern zu Ex-Rauchern wurden und 10 % der Frauen von Nichtraucherinnen zu Raucherinnen, dann kann man sich leicht vorstellen, daB die errechneten minimalen Erhohungen des dem Passivrauchen angelasteten relativen Risikos in sich zusammenbrechen wie ein Kartenhaus. Frage: Wie lautet Ihr Resumee, wenn Sie alle diskutierten epi- demiologischen Studien kritisch zusammenfassen? Thiery: Die aus diesen Studien abzuleitende koronare Risiko- steigerung durch Passivrauchen kann aufgrund der geringen Qualitat und Quantitat der verfugbaren Daten sowie der In- konsistenz der Resultate in keiner Weise als gesichert gelten. Erhohtes koronares Risiko nichtgesichert Wir haben bisher iiber eine Steigerung des relativen Risikos von 1,0 auf Werte zwischen 1,1 und 1,3 gesprochen; wenn ich noch einmal an den Beginn unseres Gesprachs zuruckkehren darf, so mussen wir einfach sehen, daB ein Hypercholesterina- miker nach iibereinstimmenden prospektiven Studien ein 5- bis 7fach hoheres Risiko aufweist als ein Normocholesterina- miker. J. Thiery Frage: Also hilft bis heute die Epidemiologie nicht weiter, moglicherweise sind ja auch ihre Methoden in diesem speziel- len Fall nicht empfindlich genug. Lassen Sie uns daher noch einmal zur Pathophysiologie zuruckkehren und fragen, ob sich hier moglicherweise Hinweise auf einen EinfluB des Pas- sivrauchens auf die Atherogenese ergeben? Thiery: Beim Aktivrauchen besteht weitgehend Einverneh- men daruber, daB neben dem Kohlenmonoxyd vor allem das Nikotin, moglicherweise uber eine A_ktivierung des Fibrino- Oxidationsvorgknge konnten eine Rolle spielen gens, fur die Entstehung der Atherosklerose bedeutsam ist. Wir wissen aber, daB unter normalen Lebensbedingungen die Blutspiegel des Passivrauchers fur Kohlenmonoxyd, Nikotin und sein Abbauprodukt Kotinin nur unwesentlich von denen eines Nichtexponierten abweichen, wohingegen Raucher ein Mehrfaches dieser Konzentrationen aufweisen. Die Blut- und Serumspiegel dieser Substanzen sind bei passivrauchenden Personen bei weitem zu gering, als daB hier ein pathophysiolo- gischer Bezug zur Atherogenese vermutet werden kann. Ein heute vielleicht aktueller Versuchsansatz ware dagegen, im Se- rum passivrauchender Personen das Vorkommen oxidierter Lipoproteine oder die Oxidierbarkeit von Lipoproteinen zu untersuchen. Neuere Befunde lassen vermuten, daB bei Aktiv- rauchern Lipoproteine leichter oxidiert werden konnen und sie als Folge besonders rasch von monozytaren Makrophagen aufgenommen werden, die in der Atheroskleroseentstehung eine entscheidende Rolle spielen. Die verf'ugbaren Daten reichen nicht aus, Passivrauchen alsRisikofaktorzu belegen Zusammenfassend laB-t sich sagen, daB die bisher verfugbaren epidemiologischen und pathophysiologischen Daten in kei- ner Weise ausreichen, um die Bedeutung des Passivrauchens als Risikofaktor fiir Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu bele- gen. Nach dem heute bereits weit entwickelten Kenntnisstand uber die Ursachen atherosklerotischer GefaBerkrankungen IaBt sich jedoch mit Sicherheit sagen, daB eine Pravention der Atherosklerose durch eine Umstellung unserer Ernahrungsge- wohnheiten, eine Normalisierung des gestorten Fettstoff- wechsels, eine Behandlung des Bluthochdrucks und nicht zu- letzt durch eine Aufgabe des aktiven Rauchens erreicht wer- den kann.