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W T u S Nf a Z Z 2 J 7 2 ~ ~ ~ Q z J Y f Z C r wtener klmrscite/ 694 Sittzinger und Virgolini- Besitzen Passivnuchet ein erh8htes Thrombosensiko'' wochenschnft/ 36. Landi G. Guidotti M. Pirsdroli'D, Scialfa G, Morabito A (1985) Reversible ischemie atucks with normal angiogram: Risk factors, clinical findings, and prognosis. Neurology 35:412 -413 37. Longstreth WT jt, Koepsell TD. Yerby MS, van Belle G ((985) Risk factors for subarachnoid' hemorrhage. Stroke 16 :377 - 385 38. Nomura A, Comatoek GW, Knller 1., Tonascia JA (1974) Cigarette smoking and strokes. Stroke5:483'-486 39. Okada H. Horibe H, Ohno Y, Hayakawa N, Aoki N(1976) A prospective study of cerebrovastular disease in Japanese rural communities, Akabane and Asahi. Part t: Evaluation or risk factors in the oecurrence of cerebral hemorrhage and thrombosis. Stroke 7:599 -607 44. PaRenbaraer RS jr, williatsu JL (1967) Chronic disease in former college students. V Early precursors of fatal stroke. 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Sinzinger DRd~Crene Virgolini g 4 ' Atheroskleroseforschungsgtvppe (ASF),w'ien und Kom iss n fur Atheroskleroseforsch ng riiaGi (Obmann: Pnof. Dr. Dr. O. Krauppl der Ssterreiehischen Akademie cr tssensc aftem w5en ~~..s f, 7l,tr )1i, Are passivc smokers at gneater riak of thoaslosis}. Summary. In contrast to the proven association between active smoking and vascular injury, as well as hemostatic imbalance, such a rslation is not jet proven forpassive smoking.. Vuculardamage induced by smoking, however, can be seen in the materno-fetal circulation of smoking mothers, being much more pronounced in the umbilical system than in fetal vessels.. These lesions show fast reeovery, after birth. In non-smokers acute exposure to passive smoke induces a shon-lastingg activation of platelet function and'the prostaglandin system,4 followed by a quick rt:oovery: Chronic exposure of non- smokers to passive smoke, however, results in changes of these parameters comparable to those seut in smokers, charactenzed by an activation of platelet function and a decrease in platelett sensitivity to the anuagsregatory prostaglandin 1',. These results suggest that in non-smokers with atherogenic risk factors passive smoking may contribute to the incidence of athero- sclerosis, as wall'as acute complications (thrombosis). Kev words: Cigarette smoking- non.smoker, smoker. platelet funaion, prostaglandin system. Zusamrnrnfassung. Im ~Gegensatz zu dem heute als sicher gelienden Zusammenhang zwischen aktivem Zigarenenrau- chen und Schidigungen am GeftOsystem sowte der Hamostase 51 ist dieser hinsichtlich passives lnhalieren %on Zi@arettenrauch nicht gesichert. Einzig im materno-fetalen Kreislauf kann bei rauchenden Muttern eine GefSDschitligung and'euug belegr werden. Sie ist am Umbilikalsystem starker ausgepragt als tm Gef6Cis,vstem des Kindes und zeigt eine rasche Ruckbildung nach der Geburt. Beim Nichtraucher fuhn eine akute pass,%e Rauchexposition zu kurzdauernden,und sich rasch normahste- renden VerinderungenAer Plattchenfunkuon und des Prosta- glkndinsystems. Eine chronische passne Raucheaposttton fuhn hingegen beim Nichtraucher zu einer Annfherung dteser, Parameter an eine dem Raucher Yhnliche Situatton. die durch eine Aku.ierung der Plittchen und eine verminderte Plittchen, sensitivitan gegenuber anuaggreEatonschem, Prostaglandin I- gekennzetchnet isc. Diese Befunde legen die Vermutung nahe, daU bei Vorhandensein von atherogenen Risikofaktoren das Passivrauchen zur Atheroskleroscinztdenz bzw. akuten Kom- plikationen (Thrombose) bei Nichtravchern benragen konnte. Scb/irsseh•onrnrZigarettenraueh. Nicheraucher. Raucher. Ptattchcnfirnktion, Prostaglandtnsystem. Eiinleitung Das naturlich vorkommende Alkaloid der liicoto- ana tabacum. Nikotin. Vcrfugt auf Grund seiner %er- 614 4 -6w gK ctTPYit1GMT SPRIt,it;ER yER rO9K I

Jt. 101, Nen'20 :7. Oktober 1959. Sitmnger undNirgolinL Bniaen Pasaivraucher ein erhOhtes TTtrombosensiko'' 695 a b Abb.,l. Rasterelektronenoptisc[ie Datstellung menschlicher Blutplattchen, tal _ruhende' (vor) und /bJ:aktivierte Ptittchen von nnem Nichtraucher (naeh Passivnuchen) unter, identischen Aufartieitungsbedingungen (Gesamtvergrot3erung 6Ba0ma1) gleichbaren Strukturmerkmale mit verschiedenen Zyklboxygenaseinhibitoren [10) wie Aspirin [24) bzw. Indomethacin [2j tiber eine Hemmwirkung auf das Prostaglandinsystem. „Rauch" (Nikotin/Kohienmon- oxyd) hemmt die vaskulare Zyklooxygenase und damit die Bildung von antiaggregatorisch wirksamen Prosta- glandin 12 (PG12 [13). Nikotin bewii-kt einen Formwan- del der PlBttcheni(Abb. 1). Die damit verbundene Akti- vierung spiegelt sich in einer vermehrten Sekretion von proaggregatorisch wirksamem Thromboxan A2 (TXA,) [15. 17), pitittchenspezifuscher Proteine (201 und auch einer gesteigenen Aggregabilitat der Plittchen. die von dcr Nikotinkonzentration abhAngig ist [5),i wid'er.. Die Interakt'ion der Plattchen mit der Gefaliwand wird durch das TXA=-PG1,-System geregelt [7% Das vorwiegend von den Endothetzellen produzierte PG1, verhindert die Anlagerung der Plittchen an eine mit intaktem Endothel ausgekleidete Gef4l3wand 114]. Diese Befunde lassen den SchiuO zu, daB Nikotin die Platt- chen aktiviert und daher atherogen wirkt Diese vorwie- gend tierexperimentell erhobenen Befunde konnten an aktiv rauchenden Personen bestatigt werd'en [3, 6. 18, 23):. Hingegenexistieren noch keine endgQltigen Atusa- gen iiber den Einfluli'von Passivrauchen auf die genann- ten Parameter bei Nichtrauchern. Wir wollen die m6glichen bzw. gesicherten Aus- wirkungen von passiv inhaliertem Zigarettenrauch. unter akuter und'chronischer Exposition„auf die Gefall- wand. sowie PlAttchenfunktion und' das Prostaglandin- system bei Rauchern bzw. Nichtrauchern vergleichen. Ergebaisse Gefa~'lKand Eine Reihe von Hinweisen macht einen direkten Zusarnmenhang zwischen mtltterlichem Rauchkonsum und perinatalen Komplikationen wahrscheinlich. IYiko- tin und/oder Rauchinhaltsstoffe beeinflussen die fetale Herzaktionfl6)lund Durchblutung [12]. Intrauterin sind sowohl die Durchgdngigkeir des Ductus arteriosus als auch d'er GefaOtonus der Umbilikaigefa0e Prostaglan- din-abhangig. Die PGI=.Synthesekapazitat [7) ist bei rauchenden Mattern signifkant vermindert [8, 9). Zwi- schen erniedrigter Plazentadurchblutung und vermin- derter PGIrSynthese der Umbilikalgef3lle wurde dar- Qber hinaus eine signifikante Korrelation beschrieben [1); Auch eine vetminderte Oberflachenauskleidung durch Endothelzellen sowie abschilfernde Zellen (Abb:2) und andere morphologische Kriterien einer Gef3Lischadigung lassen sich nachweisen [4). Die grol3en Arterien zeigen wesentlich starkere Fruhschadigungen, wie eine Verdickung der Gefatiintima. End'othelzelldes- quamation. _fatty dots" und' _fatty streaks'-. In-vitro-Studienuber die Auswirkung von Nikotin auf diverse Gef3Bzellkulturen liefern allerdings nur indirekte Anhaltspunkte. Sie sind fur eine Prufung des Einflusses von Passivrauchern bzw. eine In-vivo-Aus- sage nicht brauchbar. 77trambozyttnfunkrion und Prostaglandinsvsrem. In einem 18 ml grolben Raum (22'C, 60°io relative Luftfeuchtigkeit) wurden 30 Zigarctten der Marke ,.Gitanes" ( l,5 mg Nikotingehalt, 25 mg Teerinhalts- stoffe) geraucht. Aktiv rauchende 6 9, 2 d. 22 bis 30:Jahre) und nicht rauchende freiwillige Testpersonen (6 9, 2 d„24 bis 30 Jahre) wurden diesem Rauch passiv fOr 60 Minuten einmalig bzw: wiederholt ( I,Omal in Serie, taglich einmal) exponiert. Die Plittchenfunktion (~-Thromboglbbulin (fl.TG); RIA, Amersham, England'; Plattchenfaktor 4(PF4); R1A, Abbott USA: Plattchen- migration, ADP-(lµM-)induzierte Aggregation, Platt- chenadhlsion in Glasperlensaulen; zirkulierende Mikroaggregate nach Wu 125J, zirkulierende Endothel1 zellen nach Hladovec [1 I) und das Prostaglandinsystem (Plasma-TXB,, Malondialdehyd' (MDA). HHT und Plattchensensitivitat gegent7ber PG1=) wurden unter- sucht. Blutabnahmen aus einer ungestauten Kubitalvene

696 Sinringer und Virgohni, Bestaen Pascivraucher ein erh8hter; Thrombosensiko' Wiener khnrcche wochenachnft Abb. 2: Elektronenmikroskopische Aufnahme (Gesamtvergr60erung 14.640ma1) einer geschadigten GefiOoberfllche (Nabel- schnunrtenc: Mutter aktive Rauchenn, bis 30 Zigaretten!Tag) mit freillegenden subendothetialen Strvkturen und einer sich abschilfemden Endothetzelle erfolgteni vor, unmittelbar nach sowie 201 und 60 Minu- Tabelle I. Pfctfcben/unktionsparamerervon Nieh'nnarchern/erste ten sowie 6 Stunden nach der Rauehexposition. Zeilei and Rauchrrn rzwenr Zrile, bei rrnmalraem bzw. wreder- hoJrem Pass+vrruchen Akute Wirkung von Zigarruenrauch Abgesehen von den, Plattchenproteinen O-TG und' PF 4 zeigzn alle gemessenen Parameter eine signifikante Anderung urn etwa ein Drittel, die bei Nichtrauchern, nach 6 Stunden nicht mchr nachweisbar ist (Tabelle 1'.): Ebenso zeigen Plasma-TXBi und MDA unter Akutex- position eine Aktivierung, die nach 6 Stunden nicht matir vorlranden ist (Tabelle 2). Pt3ttchen zeigen nach Zigareetenrauchen auch morphologisch eine deutliche Ak'^ i=+,ng (Abb. 2). Beii Nichtrauchern fgllt schon na,. r r.*Iativ kurzen Exposition von nur IS Minu- ten gs~cniibzr Pusivrauehen eine signifikant (p < 0,011) erniedrigtr SensitivitQt gegenuber PG12 im Vergleich zum Ausgangswen auf. Im Gegensatz zur Raucher- gruppe. bei der schon vor der standardisierten Rauchex- position ein pathologisch erniedrigter Ausgangswert gefunden wird, ist bei den Nichtrauchern der Einf1L0 des Passivrauchens auf die Plattchensensitivitat wesent- lich st2rker ausgepragt. Die Ausgangswertc werden allerdings bei den Nichtrauchern schneller wieder erreicht. Adhasion Aggregation Migration ~-TG PF4 zirkulierende Aggregate Endothelzelien 0 = 3 2 x 4 17, s6 36t8 2813 0251 '15~4• 1 s4' 1024 2426 17s4 1±4• 6 31 * 213• 12s3 29t7 1925 _1 S21 8:t 3` 4~4• 1024 16t4 1224 'rI22• 8z3' 2=3• u 1I8_3 1 18=3 1 14 -4 l I'. 1 s 3' 1 D=' - I !=;' 19 «7 1 s3_8 1 30~4 rlv~ 2 _a•1 i 17~6'1 '4 =- Ig d_ r.- 19 . V't ~ i n - 8: 4aAnderung: i s SD. - p< 11131 l : Student•t.Test zwischen beiden Gruppen

fa. Idl' Hert 20 :7. Ottobm 1919 . SiII2inger und:Vlr=oltnl. BCsitZen PaSilvRLLcher ern erbChtesThlOmboserlflk0? 697 Tabelle 2. hasta;fcwductystsnr .wr Nichtrvrchmr (erstt Zeile) und RaaaeAmr rareue Zeikl'bn anmali`a,n bzw., rsederiioJre,n Pas:imrebeR einmali8 wied'crhol t akut 6 Std. vor akut 6 Std. TX B, 30~6 223 14t5 3624 30 6 17 s 5• -2t4 -1 2 5• 16 z 5• I5t4• M D A 2224 3t4 (024 29t5 2215 11 s 4• 0t3 ~2s4• 10:2 6• 323' HHT 19t3 2t3 8t4 2424 19s4. I13s4• -1 2 3 0t 3' 15 2 4• 4t2• 1 C-SO/ PG I,. 3425 It3 ILSt5 40s3 31s5 1725' 123 0t3• 18t7• 5Y6• n- 8:'/«Anderung: n t SD; • p< 0,01i: Student-t-Test zwis:hen beiden Gruppen. Chrontsche Wir1tu>tg von Zigarerrenraych' Wenn die Exposition gegent7ber Zigarettenrauch in gleicher Intensitit wiederholt erfolgt, sind' zuneh- mend bereits die Ausgangswerte fOr, die Aggregabilitit der Plittchen patholbgisch verandett. Die Beeinflus- sung durch Passivrauchen ist jedoch im Trend sowohl' fily die Plattchenfunktion als auch das Prostaglandinsy- stem eher sehwicher ausgepragt. Auch hier ist der. Einflu0 auf STG und PF4 geringer als auf die Qbrigen Parameter (Tabelle 1). Nach 5 Tagen taglicher Rauchex- position unter den beschriebenen standardisierten Bedingungen nihern sich die basalen Werte fOr die Plittchensensitivitit der Nichtraucher denen der Rau- cher kontinuierlich an, wihrend sich ih der Raucher- gruppe selbst keine signifikante Verinderung nachwei- sen IiBt (Tabelle 2): Diskwaio. Nitrosamine sind im Nebenstrom in eindeutig hbherer Konzentration als im Hauptstrom enthalten. Aus inhaliertem Zigarettenrauch (sowohl aktiv als auch passiv Rauchende) wird praktisch das gesamte Nikotin uber das Alveolarendothel resorbiert und' erreicht in erster Linie unmittelbar Herz und Gehiin, wo eine Besetzung von Rezeptoren mit jedem Zug bis zum „steady sute' stattfindet. Da die Halbwertswert von t+likutin jedoch unter 2 Stunden liegt, sind linger anhalL tende Verinderun;en, wie z. B. der Thrombozytenfunk- tion, nicht mehr durcb dirckten Nikotineinfiuti erklar- bar (21j: Der um eine Zehnerpotenz niedrigere Benzol- gehalt in der Atemluft von Passiivrauchern im Vergleich zu Aktivrauchern Mt einen groben Vergleich zwischen aktivem und passiven Rauchen zu. Es scheint, da13 Raucher im Sinne einer Toleranzentwickl4ng gegendber Nikotin eine permanent pathoiogisch vermindette Platt- chensensitivitat gegent3ber antiaggregatorisch wii•ksa- men Prostaglandinen aufweisen. Das Thromboembolie- risiko entwickelt sich bei Rauchern kontinuierlich und auf lange Sicht. Chronisches Rauchen kann die Plitt- chen gegenuber PGd4 desensitivieren (22. 23j; was sich in einer gesteigenen Aggregationsbereitschaft (Thrombus- bildung) widerspiegelt. Ftlr passive Raucher (ivtitrau- cher) hingegen bestehtdiese Gefahr ebenfalls, allerdings wesentlich schneller, hilt jedoch nur relativ kurze Zc:- an. Obwohl kein direkter Beweis existiert, besteht doch ein potentielles Risiko, besonders in Kombination mit and'eren Risikofaktoren, wit z. B. Hypercholbsterinimic,. _Pille", Doping sowie bei' maximaler anaerober Bela- stung. Es hand'elt sich dabei' um eine Kette von Zusam- menhingen, die sicherlich in Abhingigkeit von Fre- quenz und lntensitit der Exposition eine Schidigung wahrscheinlich macht. Uber eine mbgliche unterschied• Gche Toleranz und Abwehrkapazitat der genannten Systeme gegentlber Passivrauchern ist noch nichts bekannt. Aus den genannten Grtinden ist tin direkter Nachweis einer auf Passivrauehern zuruckzuft7hrenden Sshadigung wohl kaum jemals weder naturwissen- schaftlich im Einzelfall noch statisusch epidemioiogisch zu fUhren. Die Befunde zeigen, da13 durch Passivrau- chen der Nichtraucber zum Raucher wird. Das AusmaBder Verinderungemzei=t eine sigaifakante Belastung des Himostasesystems an, aber eine gesicherte Schidigung kann wegen der hohen Reservekapazitit des Organis- mus nicht sicher bewiesen werden. AsbNkk Obwohl keine definitive Aussage Ober die Lang- zeitfolgen von pusivem Rauchen auf die genannten Parameter der Plittchenfunktion bzw: das Prostaglan- dinsystem und damit auf' die Entstehung atheroskieroti• scher Verind'erungen mOglich ist, sprechen die bisher bekannten Befunde, v, a. die Befunde am Ungeborenen, daft7r, da0 die passive Konfrontation mit Zigaretten- rauch, neben psychosozialen Aspekten, im Einzelfall: auch gefi©schidigend und gesundheitsgeflhrd'end sein kann. 15-kaPnt Die Autoren danken den Doktoren Chnsta Wirthumer- Hoche. K. KJein. K. Silberbauer und W. Ulnch fQr die Mitat- beii bei der Befunderhebunt. Liftirat.r 1,. Ahllten G, Tuvemo T(7986) Maternal smoking reduces prostuqclin formation in human umbilical arteries. Aar Obstet Gynecol Scand 65:645. 2: Aister P. 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Taogaaelli Xtheroskleroseforschungszen~trum,Jnsntut fur Pathologische Anatomie (Vorstand: ProC. Dr. G. W'eben: Vniversitat Siena. lulien Regressioa of atMeraaekrotic lesio.s, Summan: The regression of even advanced atherosclero- ric vascular lesions is now well-documented in,vanous animall species idogs, pigs, rabbits, birds and' monkeys). In man, kell-controlled studies in selected groups of patients have already shown that a reduction of luminal stenosis may take place. After a reliable morphological und morphometric vali• dation has been obtained, non-invasive and easily applicable methods are available which allow reproducible documenta- tion of the reduction in lesions. Kn• vrds: Atherosclerosis, regression. ZusamrnenJairr+ng. Die ROckbildung atherosklerotischer Lisionea auch ausgepragter Natur ist heute bei verschiedenen Spezies tHund. Schwein, Kaninchen. Vogel und Affenl doku- menuen. Btim M'ertschen haben kontrolGene Studien in selek- tierten Gruppen von Patienten gezeigt, d'a0 eine Reduktion emer, Stenose erreicht werden kann. Nach guter morphologi- scher und morphometrischer Validisierung stehen nichtinva- si%e. leicht reproduzierbare Methoden zur Verfugung. die eine sichere Dokumentation der Reduktion von Lisionen erwarten lassen. Schlutselworrerc Atherosklerose. Ruckbiidung: Ei.leitnng Durch gut d'okumentierte Untersuchungen [24j auf erperimentellem Niveau bei verschiedenen Spezies (Hund 11.); Schwein [I 1J, Kaninchen [32; 39], Vogel [91), ebenso wie beii Nichtmenschenaffen [4. 18. 19. 27['und einer Reihe von Untersuchungen der Wissler-Gruppe in Chicago nach di8tetischen; pharmakologischen und chirurgischen (partieller Ileum-Bypass) Behandlungen [40-43) scheint die Ruckbildung parietaler atheroskie- rotischer Lasionen auch beim Mensehen nachµeisbar zu sein. Im Rahmen eines Reviewsvon C.J. Glueck [,15] des Lipid Research Clinics Coronary Primary Preventiom Trial und der Oslo-Hean-Studie wird berichtet, d'aD im .,Leiden I nterventional 1 Tria1i ein Stoppen des Wachs- tums d'er koronar-atherosklerotischen Lasionen miii der Rate des Gesamtcholesterins zu HDL-Cholesterin kor- relierte'. Zuletzt haben Blankenhorn und Mitarbeiter 16) in einer Monographie Planung; Methode und erste Ergeb- nisse der Cholesterin-Atherosklerosesenkungsstudie (CLAS) mitgeteilt In ciner Zusammenfassung fciiherer Artieiten erinnern sie daran, dat3 2 generelle Strategien angewandt wurden, um die Wirksamkeit von Ntedika- menten oder dittetischen Ma(3hahmen zu ptilfen, die ein Fortschreiten atherosklerotischer Lasionen beim Menschen verlangsamen oder eine Ruckbildung errei- chen sollen. Die erste Strategic ist es„ Effektc von Atherosklerose-bezogener Morbiditat und Mortalit3r nachzuweisen. Diese Strategic nimmt an, da0 die Effekte der Therapie ausgepragt genug sind, um trotz der Anwesenheii ausgepragter Lisionen das bekannte (;4ts-") o,;L-